探索mRNA技术的更多可能
□ 本报记者 王潇雨 郭蕾
北京时间10月2日，瑞典卡罗琳医学院宣布把2023年诺贝尔生理学或医学奖授予科学家卡塔林·考里科和德鲁·韦斯曼，以表彰他们在信使核糖核酸（mRNA）研究上的突破性发现。这些发现为疫苗研发达到前所未有的速度作出了贡献。考里科现任匈牙利塞格德大学教授和美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院兼职教授，韦斯曼现任宾夕法尼亚大学RNA创新研究所所长。
疫苗对身体的保护原理，就是刺激机体产生抗体。传统的疫苗研制方法，是把病毒进行体外增殖，然后把病毒灭活，再注入体内产生抗体。这个过程在实际操作中存在很多难点。特别是目前能够致病的病毒绝大多数是RNA病毒，由于这些病毒变异速度快，传统方法在研制这类病毒的疫苗方面难度较大。mRNA技术的出现，相当于将体内细胞作为表达蛋白的“工厂”，将体外的表达过程转移到体内，从而大大缩短了研发时间。
“考里科和韦斯曼两位最大的贡献，是将mRNA中一种被称为尿苷的分子替换成类似的分子——假尿苷，这样修饰后，可逃避免疫传感器的信号识别，从而解决了mRNA应用研究中最大的难题。”清华大学生命科学学院杨茂君教授介绍。
20世纪60年代，mRNA被发现。mRNA即信使RNA，被称为蛋白质的生产模板。这是因为，在生物DNA编码的过程中，遗传信息会被转移到mRNA中，再进行复制。到了20世纪80年代，出现了无需细胞培养而产生mRNA的方法。这一进展让mRNA技术开始应用于疫苗和药物研发。但当时这一技术不稳定且mRNA难以递送，易引起炎症反应。为突破这些瓶颈，考里科和韦斯曼开展了数十年的基础研究。
2021年，两人曾获得拉斯克临床医学研究奖。同年，《新英格兰医学杂志》发表文章这样介绍两位获奖者的贡献：他们克服了几个障碍——
首先，他们发现向动物体内注射mRNA会导致休克，这提示可用于人体的mRNA剂量可能有限。
其次，他们观察到许多细胞内RNA（如丰富的核糖体RNA）被高度修饰，并推测这些修饰可使自身RNA逃避免疫识别。一个关键突破是证明用假尿苷代替尿苷修饰mRNA可减弱免疫激活能力，同时保留编码蛋白质能力。
此外，他们找到了使mRNA免于发生水解的最佳包装方式，以及使其进入细胞质的最佳递送方式。
正是长期大量的科学积累使预防新冠病毒感染的mRNA疫苗得以快速问世。杨茂君表示：“mRNA疫苗将来肯定是一个非常好的发展方向，尤其是在肿瘤预防和治疗方面。”
mRNA技术是疫苗学领域的新曙光。例如，可用于改进流感疫苗，以及为防治疟疾、艾滋病和结核病等疾病研发疫苗。不仅如此，mRNA的相关技术，如蛋白质替代、RNA干扰和CRISPR-Ca基因编辑等，也为疾病治疗带来更多希望。
“对mRNA领域的研究，才刚刚开始，mRNA技术在应用领域的研究前景是无可限量的。”北京大学医学部客座教授、科普作家李治中介绍，“定制化地让体内的细胞变成蛋白质生产工厂”是mRNA技术的最大优势。该技术出现后，很多科学家都认为，如果将mRNA技术应用于罕见病、癌症的治疗，可以重塑患者体内的细胞，为患者带来希望，发展前景广阔。但是，mRNA进入体内后的免疫反应，成为科学界普遍面临的难题，核苷碱基修饰也并没有完全消除免疫细胞反应。新冠疫情出现后，该项研究成果得到了最佳转化时机。
“人类发展过程中遇到的任何困难，都有可能成为科学快速发展的推动力。在研究之初，两位科学家并不是为了新冠病毒疫苗的研发而开始该项工作。”李治中说，“科学探索永远要跑在前面。”
