新冠肺炎药物研发有新抑制剂
（记者胡德荣）中国科学院上海药物研究所许叶春、叶阳、蒋华良团队联合中国科学院武汉病毒所张磊砢、肖庚富团队，新近从天然产物杨梅素中首次发现了一类靶向SARS-CoV-2 3CL蛋白酶催化半胱氨酸的全新共价弹头——邻苯三酚。专家认为，该研究为新冠肺炎治疗药物的研发提供了一类不同于拟肽结构的新型小分子抑制剂。相关研究论文近日在线发表在《自然通讯》杂志上。
在新冠肺炎疫情暴发初期，我国研究者发现了中药黄芩中的黄芩素可以有效抑制SARS-CoV-2 3CL蛋白酶及新冠病毒复制。在这一工作的基础上，中科院上海药物所和武汉病毒所团队，根据黄芩素的结构线索，从中草药资源宝库中新发现了一类SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的强效小分子抑制剂——杨梅素。继而，科研人员通过复合物晶体结构解析，发现杨梅素通过其邻苯三酚基团与SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的催化半胱氨酸发生了“共价结合”。
为了阐明邻苯三酚作为一类新颖的共价弹头与SARS-CoV-2 3CL蛋白酶催化半胱氨酸发生共价修饰的机制，科研人员首先检测了缺氧和有氧条件下杨梅素与谷胱甘肽（GSH）的反应速率，发现有氧条件下杨梅素更易与谷胱甘肽发生反应，说明邻苯三酚的自氧化生成类Michael受体——邻苯二醌活性中间体是发生共价结合的关键，可能代表一类新型的Michael加成反应。随后，科研人员结合复合物晶体结构和量子化学计算，认为当杨梅素与SARS-CoV-2 3CL蛋白酶结合时，活性结合口袋中的145-位催化半胱氨酸与邻苯二醌活性中间体发生亲核反应，从而实现与杨梅素共价结合，产生对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的强效抑制作用。
总之，科研人员发现了一类新型的共价反应弹头——邻苯三酚，可用于靶向SARS-CoV-2 3CL蛋白酶催化半胱氨酸及其他靶蛋白半胱氨酸的共价抑制剂的设计。许多天然产物均含有邻苯三酚基团，该发现也提示此类天然产物可能以同样的机制共价作用于靶蛋白。
