肿瘤细胞铁死亡机制研究有新进展
本报讯（特约记者 衣晓峰）哈尔滨工业大学生命学院胡颖教授团队在肿瘤细胞铁死亡机制研究方面取得新进展：谷胱甘肽-S-转移酶P1（GSTP1）可阻滞多种肿瘤的铁死亡进程，GSTP1小分子抑制剂可有效增强铁死亡诱导剂和免疫检查点抑制剂的杀伤效应。该研究为治疗铁死亡相关疾病提供了新的分子靶点。相关研究论文已发表在最新一期国际期刊《分子细胞》上。
研究表明，铁死亡调控机制异常与退行性疾病、器官损伤、恶性肿瘤等病理状态密切相关，因而，揭示铁死亡机制有望为相关疾病的治疗提供新的分子靶点。同时，硒依赖的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）具有还原脂质过氧化物的活性，是目前发现的最为关键的铁死亡抵抗因子。然而，学界尚缺乏对这一新型可调控性细胞死亡方式的系统探索。
该团队首先界定铁死亡进程的起始阶段和执行阶段。随后，团队聚焦起始阶段分子事件，系统分析了蛋白质谱的变化特征，发现早期差异表达蛋白主要富集在谷胱甘肽代谢通路上。差异蛋白形成了以GPX4为核心和由谷胱甘肽-S-转移酶（GST）家族蛋白组成的两个独立模块，GST家族成员中以GSTP1水平的变化最为明显。团队进一步研究发现，GSTP1可阻滞多种肿瘤的铁死亡进程，而该铁死亡保护作用与GPX4无关。研究提示，这是一种新型铁死亡抵抗机制。
该团队还发现，在铁死亡的起始阶段，E3连接酶（SMURF2）与GSTP1结合增多，导致SMURF2介导的GSTP1蛋白降解加快，推动铁死亡进入执行阶段。多种体内外模型的研究显示，SMURF2/GSTP1信号轴对肿瘤细胞铁死亡的敏感性具有重要调控作用，GSTP1小分子抑制剂可有效增强铁死亡诱导剂和免疫检查点抑制剂的杀伤效应。
