新发现有助开发新一代抗结核药物
本报讯（特约记者 李哲 通讯员 丛敏） 一项新研究阐释了贝达喹啉及其衍生物TBAJ-587抑制结核分枝杆菌ATP（三磷酸腺苷）合成酶的分子机理，同时揭示了它们与人源ATP合成酶间的交叉反应机制。这有助于开发新一代高选择性的抗结核药物。
该研究由南开大学生命科学学院贡红日教授、中国科学院院士饶子和与合作者共同完成。相关文章日前在国际学术期刊《自然》在线发表。
贝达喹啉是一种靶向结核分枝杆菌ATP合成酶的抑制剂，可以高效地抑制结核分枝杆菌的生长，被世界卫生组织列为耐利福平结核病和耐多药结核病长程治疗方案的首选药物。研究发现，贝达喹啉由于与钾离子通道蛋白hERG相互作用，会导致患者心脏发生心律失常的风险增加，而且对人源ATP合成酶也存在潜在的交叉抑制活性。因此，揭示结核分枝杆菌ATP合成酶的工作机制和贝达喹啉的作用机理及其抑制人源ATP合成酶活性的分子机制，对于开发新型结核分枝杆菌ATP合成酶抑制剂具有重要意义。
研究团队发现，贝达喹啉主要通过喹啉基团（A基团）和二甲氨基基团（D基团）与结核分枝杆菌ATP合成酶强烈地相互作用并结合到跨膜区域的多个位点，阻止ATP合成酶跨膜区域c环的旋转，从而阻断质子的运输，最终阻止ATP的合成，达到“饿死”结核分枝杆菌的目的。
贝达喹啉衍生物中最具代表性的是TBAJ-587和TBAJ-876，目前候选药物均已进入临床实验。研究团队分析发现，TBAJ-587与结核分枝杆菌ATP合成酶的结合模式和贝达喹啉的结合模式相同。而且，TBAJ-587与贝达喹啉都是主要通过A基团和D基团与结核分枝杆菌ATP合成酶发生相互作用。研究发现，基于贝达喹啉中B基团和C基团再设计产生的TBAJ-587，只是降低了与hERG蛋白相互作用引发心脏发生心律失常的风险，A基团再设计优化才有可能降低与人源ATP合成酶的相互作用，进而规避临床治疗中带来的潜在健康风险。
