新研究揭示肝星状细胞铁死亡机制
本报讯（特约记者 严丽 通讯员 邓雅兰 邵美英）中南大学湘雅医院国家卫生健康委肿瘤蛋白质组学重点实验室陈永恒教授团队和消化内科刘霆教授团队，在肝纤维化领域取得重要研究成果——MafG/MYH9-LCN2轴通过抑制肝星状细胞铁死亡促进肝纤维化，揭示了肝星状细胞铁死亡的机制。相关研究论文近日发表在国际学术期刊《细胞死亡与分化》上。
肝纤维化可导致肝功能衰竭和肝癌，是全球肝病相关死亡的主要原因之一。因此，探索肝纤维化的发病机制并寻求有效的治疗靶点具有重要的临床意义。肝星状细胞的活化和细胞外基质的分泌是肝纤维化发生的中心环节。由于肝星状细胞的激活受多因素和多信号通路影响，单方面抑制肝星状细胞激活可能不足以逆转肝纤维化，这也是目前临床抗肝纤维化药物治疗效果不佳的重要原因之一。铁死亡是一种以铁离子过负荷和脂质过氧化为特征的新型细胞死亡形式，诱导活化状态肝星状细胞的铁死亡对于肝纤维化的治疗具有潜在的应用价值。
在该研究中，研究团队首次发现MafG转录因子在肝纤维化组织和活化的肝星状细胞中高表达，MafG沉默促进肝星状细胞的铁死亡，而MafG过表达抑制肝星状细胞的铁死亡。进一步研究发现，MafG直接结合于LCN2启动子区域，转录激活LCN2的表达影响肝星状细胞中铁离子的代谢，发挥抵抗肝星状细胞铁死亡的作用，从而促进肝纤维化的发生发展，且MYH9与MafG形成复合物介导MafG对LCN2的转录激活作用，表明MafG/MYH9-LCN2信号通路在肝星状细胞的铁死亡中具有重要作用。在胆管结扎诱导的肝纤维化小鼠模型中，以腺相关病毒6为载体靶向敲低肝星状细胞中MafG的表达，促进了铁死亡诱导剂介导的肝纤维化抑制和肝星状细胞铁死亡。研究结果揭示了MafG调控肝星状细胞铁死亡的机制，为MafG作为肝纤维化治疗的潜在新靶点提供了科学依据。
