胶质母细胞瘤放化疗抵抗机制被发现
本报讯 （记者 崔芳 通讯员 刘珊珊）脑胶质瘤特别是其中恶性程度最高的胶质母细胞瘤对放化疗不敏感的治疗难题，近日迎来破解曙光。首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心江涛院士、张伟教授团队发现了胶质母细胞瘤放化疗抵抗机制，并发现一种能够影响该机制、增强胶质母细胞瘤对放化疗敏感性的小分子抑制剂。上述成果已在国际期刊《细胞·代谢》上发表。
张伟介绍，肿瘤细胞有一种独特的代谢特征被称为瓦博格效应，即在氧气充足的条件下，糖酵解通路异常激活，肿瘤细胞大量摄入葡萄糖并将其主要转化为乳酸，使得肿瘤细胞能够在能量产生效率较低的情况下维持快速增殖。瓦博格效应是胶质母细胞瘤的重要代谢特征。
该研究团队基于中国人群脑胶质瘤基因组图谱数据库证实，胶质瘤干细胞重要标志物ALDH1A3表达阳性是导致胶质母细胞瘤对常规放化疗不敏感的重要原因。通过胶质瘤干细胞数据库及代谢组学分析，该团队首次证实ALDH1A3通过与糖酵解限速酶PKM2互作，激活糖酵解通路并介导肿瘤细胞内乳酸堆积的分子机制。这一发现阐明了胶质母细胞瘤瓦博格效应的调控机制，并且证实AL-DH1A3通过异常激活糖酵解通路介导胶质母细胞瘤的放化疗抵抗。
根据研究成果，该团队成功筛选出靶向PKM2激活位点的小分子抑制剂，可有效阻断ALDH1A3与PKM2互作，降低肿瘤细胞内乳酸浓度及抑制DNA修复功能，提高胶质母细胞瘤对放化疗的敏感性。在动物模型中，该药物还表现出较高的血脑屏障通过率及良好的安全性。张伟表示，这一成果在提高胶质母细胞瘤对DNA损伤诱导疗法的敏感性方面具有令人期待的潜力，有望转化为胶质母细胞瘤患者的全新靶向药物，为ALDH1A3表达阳性的患者找到新的治疗方法。
